Пять лет тому назад Карл Джонсон сбежал от тягот жизни в Лос-Сантосе, штат Сан-Андреас, и покинул город, раздираемый ганстерскими группировками, наркотиками и коррупцией. Место, где кинозвёзды и миллионеры прикладывают все силы, стараясь избежать встречи с наркодилерами и участниками уличных банд.

На дворе начало 90-х. Карл вынужден вернуться домой: его мать убита, семья распалась, а друзья детства встали на опасную стезю, которая ведёт их всех прямиком к катастрофе. По прибытии в родной район его встречает пара продажных копов, готовых повесить на Карла ложное обвинение в убийстве. Теперь СиДжею предстоит трудный путь, который проведёт его по всему штату Сан-Андреас, чтобы спасти свою семью и вернуть контроль над улицами.


Действие игры происходит в Америке, на карте представлены почти все крупные города США и небольшая часть Канады и Мексики. Действие игры происходит в трёх режимах: наёмный водитель, свободный водитель, владелец компании. В первый раз можно начать игру только в качестве «наёмного водителя». При этом машину выдаст работодатель, он же будет заниматься её ремонтом и апгрейдом, но при этом придётся выполнять заказы работодателя, которые не являются самыми оптимальными по цене и удаленности.